In qualità di infermieri, riceviamo domande dai nostri pazienti in merito alla possibilità di future terapie per la SM.
In questo blogpost, evidenziamo gli sviluppi relativi al trapianto di cellule staminali ematopoietiche e due potenziali terapie future che sono state discusse al recente (settembre 2024) Congresso del Comitato europeo per il trattamento e la ricerca nella società della sclerosi multipla , il più grande raduno al mondo di professionisti sanitari della SM.
Nonostante sia ancora sperimentale, l'esperienza con il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è in aumento e questo è stato evidenziato da due studi rappresentativi del mondo reale presentati al congresso. 1,2
Uno studio non controllato sul mondo reale su 363 pazienti con SM nel Regno Unito (38% con SM progressiva) ha rilevato che, a 2 anni e 5 anni dopo essere stati sottoposti a HSCT, il 94,6% e l'88,6% dei pazienti erano rispettivamente in sopravvivenza libera da recidiva (RFS). 1 Inoltre, la sopravvivenza libera da attività (MFS) della risonanza magnetica (MRI) è stata dell'88,2% e del 78,8% rispettivamente a 2 e 5 anni. Sulla scala EDSS (Expanded Disability Status Scale), l'incidenza cumulativa di miglioramento è stata del 24,6% a 2 anni e del 28,6% a 5 anni. Non c'era evidenza di attività di malattia (NEDA) sugli endpoint dei sintomi, della recidiva e della risonanza magnetica (NEDA-3) nel 72% dei pazienti a 2 anni e nel 48,5% a 5 anni. Ci sono stati quattro decessi durante lo studio, ma tutti si sono verificati in una fase iniziale del programma HSCT, quando l'esperienza nella gestione delle citopenie e di altre complicanze acute del HSCT era limitata. Gli autori hanno concluso che il trapianto di cellule staminali ha portato a una remissione duratura dell'attività infiammatoria e alla stabilità clinica.
Uno studio condotto in Italia ha esaminato 97 pazienti con SM recidivante-remittente trattati con HSCT che sono stati abbinati a 314 pazienti trattati con alemtuzumab e confrontati con la ponderazione della sovrapposizione del punteggio di propensione. 2 Dopo un follow-up mediano di 62 mesi nel gruppo HSCT e 30 mesi nel gruppo alemtuzumab, l'HSCT ha superato la terapia farmacologica su tutte le misure di efficacia. Quando tradotto in hazard ratio (HR), l'HSCT rispetto ad alemtuzumab è stato associato a una riduzione del 50% della probabilità di progressione della disabilità (HR, 0,50; p=0,025), una riduzione del 66% della probabilità di recidiva (HR, 0,34; p<0.001), and a 62% reduction in the probability of MRI activity (HR, 0.38; p<0.001). at="" 5="" years,="" 58.3%="" the="" hsct="" group="" versus="" 22.3%="" of="" the="" alemtuzumab="" group="" maintained="" neda-3,="" representing="">Riduzione del 50% (HR, 0,48; p<0.001). There were two treatment-related deaths; both occurred within 30 days of HSCT and, similarly to the UK study, were confined to the early experience with HSCT.
Entrambi gli studi hanno concluso che sono necessari studi randomizzati controllati in corso per confermare questi risultati e per definire i predittori di risposta all'HSCT.
La tirosin-chinasi di Bruton (BTK) è un'importante molecola di segnalazione intracellulare coinvolta nella regolazione della maturazione, della proliferazione, della sopravvivenza e dell'attivazione delle cellule B e delle cellule mieloidi. Gli inibitori di BTK sono una classe emergente di terapie nella SM che bloccano l'attività di BTK. Tolebrutinib è un inibitore altamente selettivo di BTK e al congresso sono stati presentati i risultati del suo programma di sviluppo clinico di fase 3.
HERCULES ha arruolato 1.131 adulti con SM secondariamente progressiva non recidivante (SPMS) assegnati in modo casuale a ricevere quotidianamente tolebrutinib orale (60 mg) o placebo per un massimo di quattro anni. 3 L'obiettivo principale era determinare se tolebrutinib potesse ritardare la progressione della disabilità. Un numero significativamente inferiore di persone in trattamento con tolebrutinib ha manifestato un evento di peggioramento della disabilità confermata (CDW) a sei mesi rispetto a quelli del gruppo placebo (26,9% vs. 37,2%). Ciò equivaleva a un rischio inferiore del 31% di progressione della disabilità con tolebrutinib (HR 0,69; IC 95% 0,55-0,88; p=0,0026). Ulteriori analisi degli endpoint secondari hanno dimostrato che il miglioramento confermato della disabilità è stato del 10% con tolebrutinib rispetto al 5% con placebo (HR 1,88; IC 95% da 1,10 a 3,21; nominale p = 0,021).
GEMINI 1 e GEMINI 2 hanno arruolato collettivamente più di 1.800 persone con forme recidivanti di SM, tra cui la SM recidivante-remittente e la SMSP attiva, e le hanno assegnate in modo casuale a ricevere tolebrutinib o teriflunomide ogni giorno per un massimo di tre anni. 4 Entrambi gli studi non hanno raggiunto l'endpoint primario di miglioramento statisticamente significativo dei tassi annualizzati di recidiva (ARR) rispetto a teriflunomide. Tuttavia, nell'endpoint secondario chiave, tolebrutinib ha ritardato il tempo di insorgenza della CDW a 6 mesi del 29% rispetto a teriflunomide (9,9% vs 13,2%, HR 0,71; IC 95%: 0,53-0,95; p nominale = 0,023).
In entrambi gli studi, tolebrutinib è stato generalmente ben tollerato, anche se una piccola percentuale di pazienti in entrambi gli studi ha manifestato aumenti significativi degli enzimi epatici e un singolo paziente nello studio HERCULES ha richiesto un trapianto di fegato e successivamente è deceduto per le complicanze di tale trapianto. Questi aumenti degli enzimi epatici si sono verificati tutti nei primi tre mesi di somministrazione.
I risultati di questi studi suggeriscono che tolebrutinib può mirare al processo infiammatorio sottostante e cocente che guida la progressione della malattia. Sanofi prevede di iniziare a presentare le domande per l'approvazione di tolebrutinib nella seconda metà del 2025.
Le terapie con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) hanno iniziato a dimostrare un potenziale uso curativo nelle malattie autoimmuni. La terapia con cellule T CAR comporta la modifica delle cellule T di un paziente per riconoscere e rimuovere le cellule B nel corpo del paziente. 5
KYV-101 è una terapia autologa con cellule T CAR anti-CD19 completamente umane, che prende di mira specificamente CD19, una proteina espressa sulla superficie delle cellule B, che è coinvolta in vari tipi di malattie autoimmuni. La terapia mira a esaurire direttamente le cellule B, ripristinando potenzialmente le cellule B che contribuiscono alla malattia. 5
KYV-101 è attualmente in fase di valutazione in una serie di malattie autoimmuni guidate da cellule B. KYSA-7 è il primo studio di fase 2, in aperto, randomizzato, multicentrico di KYV-101 nella SM primaria e secondariamente progressiva refrattaria al trattamento e il disegno dello studio è stato delineato in un poster al congresso. 6
L'esperienza dei casi clinici nella SM evidenzia che cinque pazienti trattati con KYV-101, che hanno fallito precedenti farmaci anti-CD20, hanno mostrato una significativa riduzione media delle bande oligoclonali nel sistema nervoso centrale, un potenziale biomarcatore surrogato per una ridotta progressione della malattia. 7
In 41 pazienti con malattia autoimmune trattati fino ad oggi con KYV-101, non è stata osservata alcuna sindrome da rilascio di citochine grave (CRS) o sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS).
Mentre una cura per la SM rimane sfuggente, i continui progressi nella ricerca e nello sviluppo di nuovi trattamenti offrono speranza per coloro che vivono con questa condizione cronica e spesso invalidante. Nonostante non ci siano nuove terapie immediate (2024/2025) all'orizzonte, c'è la speranza che alcune delle terapie in fase di sviluppo sopra descritte abbiano il potenziale per migliorare la cura del paziente nel prossimo futuro.
1. Muraro P, Kazmi M, De Matteis E, et al. Efficacia e sicurezza nel mondo reale del trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche nella SM: l'esperienza del Regno Unito in 363 pazienti trattati nel periodo 2002-2023. ECTRIMS 2024:Estratto 1702/O018
2. Signori A, Boffa G, Schiavetti I, et al. Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche vs Alemtuzumab nella Sclerosi Multipla: uno studio multicentrico italiano. ECTRIMS 2024:Estratto 243/O019
3. Volpe R, et al. Efficacia e sicurezza di tolebrutinib rispetto al placebo nella sclerosi multipla secondaria progressiva non recidivante: risultati dello studio di fase 3 HERCULES. ECTRIMS 2024: abstract dell'ultima ora
4. Oh J, et al. Efficacia e sicurezza di tolebrutinib rispetto a teriflunomide nella sclerosi multipla recidivante: risultati degli studi di fase 3 GEMINI 1 e 2. ECTRIMS 2024: abstract dell'ultima ora
5. https://kyvernatx.com/patients/multiple-sclerosis/ Accesso ottobre 2024
6. Dunn J, Friese M, Cree B, et al. Progettazione di KYSA-7, uno studio di fase 2, in aperto, randomizzato, multicentrico di KYV-101, una terapia con cellule T autologa completamente umana anti-CD19 del recettore dell'antigene chimerico (CAR), nella sclerosi multipla primaria e secondariamente progressiva refrattaria al trattamento. ECTRIMS 2024; Locandina P1594
7. Presentazione del simposio Kyverna ECTRIMS. Settembre 2024. Disponibile all'indirizzo https://ir.kyvernatx.com/static-files/1a98460d-d29e-445d-8839-2c98dc72c31c consultato a ottobre 2024
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