Como enfermeras, recibimos preguntas de nuestros pacientes sobre la posibilidad de futuras terapias para la EM.
En esta entrada del blog, destacamos los avances en relación con el trasplante de células madre hematopoyéticas y dos posibles terapias futuras que se debatieron en el reciente Congreso (septiembre de 2024) del Comité Europeo para el Tratamiento y la Investigación de la Esclerosis Múltiple de la sociedad, la mayor reunión mundial de profesionales sanitarios de la EM.
A pesar de ser todavía experimental, la experiencia con el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TCMH) está aumentando y esto se destacó en dos estudios representativos del mundo real presentados en el congreso. 1,2
En un estudio no controlado del mundo real de 363 pacientes con EM en el Reino Unido (38% con EM progresiva) se encontró que, a los 2 años y 5 años después de someterse a un TCMH, el 94,6% y el 88,6% de los pacientes estaban en supervivencia libre de recaída (SSR), respectivamente. 1 Además, la supervivencia de la actividad libre (MFS) por resonancia magnética (RM) fue del 88,2% y del 78,8% a los 2 y 5 años, respectivamente. En la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS), la incidencia acumulada de mejoría fue del 24,6% a los 2 años y del 28,6% a los 5 años. No hubo evidencia de actividad de la enfermedad (NEDA) en los criterios de valoración de los síntomas, la recaída y la IRM (NEDA-3) en el 72 % de los pacientes a los 2 años y en el 48,5 % a los 5 años. Hubo cuatro muertes durante el estudio, pero todas ocurrieron en una etapa temprana del programa de TCMH, cuando había poca experiencia en el tratamiento de las citopenias y otras complicaciones agudas del TCMH. Los autores concluyeron que el trasplante de células madre condujo a una remisión duradera de la actividad inflamatoria y a la estabilidad clínica.
En un estudio real realizado en Italia, se analizó a 97 pacientes con EM remitente-recurrente tratados con TCMH que se emparejaron con 314 pacientes tratados con alemtuzumab y se compararon con la ponderación de superposición de la puntuación de propensión. 2 Después de una mediana de seguimiento de 62 meses en el grupo de TCMH y de 30 meses en el grupo de alemtuzumab, el TCMH superó al tratamiento farmacológico en todas las medidas de eficacia. Cuando se tradujo en cocientes de riesgos instantáneos (CRI), el TCMH en relación con alemtuzumab se asoció con una reducción del 50% en la probabilidad de progresión de la discapacidad (CRI, 0,50; p=0,025) y una reducción del 66% en la probabilidad de recaída (CRI, 0,34; p<0.001), and a 62% reduction in the probability of MRI activity (HR, 0.38; p<0.001). at="" 5="" years,="" 58.3%="" the="" hsct="" group="" versus="" 22.3%="" of="" the="" alemtuzumab="" group="" maintained="" neda-3,="" representing="">Reducción del 50% (HR, 0,48; p<0.001). There were two treatment-related deaths; both occurred within 30 days of HSCT and, similarly to the UK study, were confined to the early experience with HSCT.
Ambos estudios concluyeron que se necesitan ensayos controlados aleatorios en curso para confirmar estos resultados y definir los factores predictivos de la respuesta al TCMH.
La tirosina quinasa de Bruton (BTK) es una importante molécula de señalización intracelular implicada en la regulación de la maduración, proliferación, supervivencia y activación de las células B y las células mieloides. Los inhibidores de BTK son una clase emergente de terapias en la EM que bloquean la actividad de BTK. Tolebrutinib es un inhibidor altamente selectivo de BTK y en el congreso se presentaron los resultados de su programa de desarrollo clínico de fase 3.
HERCULES inscribió a 1.131 adultos con EM secundaria progresiva (EMSP) no recurrente asignados al azar para recibir tolebrutinib oral diario (60 mg) o placebo durante un máximo de cuatro años. 3 El objetivo principal era determinar si tolebrutinib podía retrasar la progresión de la discapacidad. Significativamente menos personas que recibieron tolebrutinib experimentaron un episodio confirmado de empeoramiento de la discapacidad (CDW) a los seis meses en comparación con las del grupo de placebo (26,9 vs. 37,2 %). Esto supuso un 31% menos de riesgo de progresión de la discapacidad con tolebrutinib (HR 0,69; IC del 95%: 0,55-0,88; p=0,0026). El análisis posterior de los criterios de valoración secundarios demostró que la mejoría confirmada de la discapacidad fue del 10% con tolebrutinib en comparación con el 5% con placebo (HR 1,88; IC del 95%: 1,10 a 3,21; p nominal = 0,021).
GEMINI 1 y GEMINI 2 inscribieron colectivamente a más de 1,800 personas con formas recurrentes de EM, incluida la EM remitente-recurrente y la EMSP activa, y las asignaron al azar para recibir tolebrutinib o teriflunomida diariamente durante un máximo de tres años. 4 Ninguno de los dos estudios cumplió el criterio principal de valoración de mejoría estadísticamente significativa en las tasas de recaída anualizadas (ARR) en comparación con teriflunomida. Sin embargo, en el criterio de valoración secundario clave, tolebrutinib retrasó el tiempo hasta el inicio de la CDW a los 6 meses en un 29% en comparación con teriflunomida (9,9% frente a 13,2%, HR 0,71; IC 95%: 0,53-0,95; p nominal = 0,023).
En ambos estudios, el tolebrutinib fue generalmente bien tolerado, aunque un pequeño porcentaje de pacientes en ambos ensayos experimentó aumentos significativos de las enzimas hepáticas, y un solo paciente en HERCULES requirió un trasplante de hígado y murió más tarde por complicaciones de ese trasplante. Todas estas elevaciones en las enzimas hepáticas ocurrieron en los primeros tres meses de la dosis.
Los resultados de estos estudios sugieren que el tolebrutinib puede dirigirse al proceso inflamatorio subyacente y latente que impulsa la progresión de la enfermedad. Sanofi planea comenzar a presentar solicitudes para la aprobación de tolebrutinib en la segunda mitad de 2025.
Las terapias de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) han comenzado a demostrar un uso curativo potencial en enfermedades autoinmunes. La terapia de células T con CAR consiste en modificar las células T de un paciente para reconocer y eliminar las células B del cuerpo del paciente. 5
KYV-101 es una terapia autóloga de células T anti-CD19 CAR-humana, dirigida específicamente a CD19, una proteína expresada en la superficie de las células B, que está involucrada en varios tipos de enfermedades autoinmunes. La terapia tiene como objetivo agotar directamente las células B, lo que podría restablecer las células B que contribuyen a la enfermedad. 5
KYV-101 se está evaluando actualmente en una variedad de enfermedades autoinmunes impulsadas por células B. KYSA-7 es el primer estudio de fase 2, abierto, aleatorizado y multicéntrico de KYV-101 en el tratamiento de la EM progresiva primaria y secundaria refractaria y el diseño del estudio se detalló en un póster en el congreso. 6
Cinco pacientes tratados con KYV-101, que fracasaron con medicamentos anti-CD20 previos, han mostrado una reducción promedio significativa en las bandas oligoclonales en el sistema nervioso central, un biomarcador potencial sustituto para reducir la progresión de la enfermedad. 7
En 41 pacientes con enfermedades autoinmunes tratados hasta la fecha con KYV-101, no se ha observado ningún síndrome grave de liberación de citocinas (CRS) ni síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS).
Si bien una cura para la EM sigue siendo difícil de alcanzar, el progreso continuo en la investigación y el desarrollo de nuevos tratamientos ofrecen esperanza para quienes viven con esta afección crónica y, a menudo, incapacitante. A pesar de que no hay nuevas terapias inmediatas (2024/2025) en el horizonte, existe la esperanza de que algunas de las terapias en desarrollo descritas anteriormente tengan el potencial de mejorar la atención al paciente en un futuro próximo.
1. Muraro P, Kazmi M, De Matteis E, et al. Efectividad y seguridad en el mundo real del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en la EM: la experiencia del Reino Unido en 363 pacientes tratados durante 2002-2023. ECTRIMS 2024:Resumen 1702/O018
2. Signori A, Boffa G, Schiavetti I, et al. Trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos vs Alemtuzumab en la Esclerosis Múltiple: un estudio multicéntrico italiano. ECTRIMS 2024:Resumen 243/O019
3. Fox R, et al. Eficacia y seguridad de tolebrutinib frente a placebo en la esclerosis múltiple secundaria progresiva no recurrente: resultados del ensayo de fase 3 HERCULES. ECTRIMS 2024: resumen de última hora
4. Oh J, et al. Eficacia y seguridad de tolebrutinib frente a teriflunomida en la esclerosis múltiple recurrente: resultados de los ensayos de fase 3 GEMINI 1 y 2. ECTRIMS 2024: resumen de última hora
5. https://kyvernatx.com/patients/multiple-sclerosis/ Consultado en octubre de 2024
6. Dunn J, Friese M, Cree B, et al. Diseño de KYSA-7, un estudio de fase 2, abierto, aleatorizado y multicéntrico de KYV-101, una terapia autóloga de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) anti-CD19 totalmente humana, en el tratamiento de la esclerosis múltiple progresiva primaria y secundaria refractaria. ECTRIMS 2024; Póster P1594
7. Presentación del simposio Kyverna ECTRIMS. Septiembre 2024. Disponible en https://ir.kyvernatx.com/static-files/1a98460d-d29e-445d-8839-2c98dc72c31c consultado en octubre de 2024
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