Als Pflegekräfte erhalten wir von unseren Patienten Fragen zu den Möglichkeiten zukünftiger Therapien für MS.
In diesem Blogpost beleuchten wir die Entwicklungen in Bezug auf die hämatopoetische Stammzelltransplantation und zwei mögliche zukünftige Therapien, die auf dem jüngsten (September 2024) Kongress der Europäischen Gesellschaft für die Behandlung und Erforschung der Multiplen Sklerose , der weltweit größten Zusammenkunft von MS-Gesundheitsfachkräften, diskutiert wurden.
Obwohl es sich noch um eine experimentelle Transplantation handelt, nehmen die Erfahrungen mit der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) zu, was durch zwei repräsentative Studien aus der Praxis unterstrichen wurde, die auf dem Kongress vorgestellt wurden. 1,2 kg
Eine unkontrollierte Studie mit 363 Patienten mit MS in Großbritannien (38 % mit progredienter MS) ergab, dass 2 Jahre bzw. 5 Jahre nach der HSZT 94,6 % bzw. 88,6 % der Patienten ein rezidivfreies Überleben (RFS) hatten. 1 Darüber hinaus betrug das Überleben (MFS) ohne Aktivität in der Magnetresonanztomographie (MRT) 88,2 % bzw. 78,8 % nach 2 bzw. 5 Jahren. Auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) betrug die kumulative Inzidenz der Verbesserung 24,6 % nach 2 Jahren und 28,6 % nach 5 Jahren. Bei 72 % der Patienten nach 2 Jahren und 48,5 % nach 5 Jahren gab es keine Hinweise auf eine Krankheitsaktivität (NEDA) an den Endpunkten Symptome, Rückfall und MRT (NEDA-3). Während der Studie gab es vier Todesfälle, aber alle ereigneten sich in einem frühen Stadium des HSZT-Programms, als nur begrenzte Erfahrungen mit der Behandlung von Zytopenien und anderen akuten Komplikationen der HSZT vorlagen. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Stammzelltransplantation zu einer dauerhaften Remission der Entzündungsaktivität und zu klinischer Stabilität führte.
Eine Real-World-Studie in Italien untersuchte 97 Patienten mit schubförmig-remittierender MS, die mit HSCT behandelt wurden, die mit 314 mit Alemtuzumab behandelten Patienten verglichen wurden, und verglich sie mit der Überlappungsgewichtung des Propensity-Scores. 2 Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 62 Monaten in der HSCT-Gruppe und 30 Monaten in der Alemtuzumab-Gruppe übertraf die HSZT die medikamentöse Therapie bei allen Wirksamkeitsmessungen. Bei der Umrechnung in Hazard Ratios (HR) war die HSZT im Vergleich zu Alemtuzumab mit einer 50%igen Verringerung der Wahrscheinlichkeit eines Fortschreitens der Behinderung (HR, 0,50; p=0,025) und einer 66%igen Verringerung der Rückfallwahrscheinlichkeit (HR, 0,34; p<0.001), and a 62% reduction in the probability of MRI activity (HR, 0.38; p<0.001). at="" 5="" years,="" 58.3%="" the="" hsct="" group="" versus="" 22.3%="" of="" the="" alemtuzumab="" group="" maintained="" neda-3,="" representing="">50 % Reduktion (HR, 0,48; p<0.001). There were two treatment-related deaths; both occurred within 30 days of HSCT and, similarly to the UK study, were confined to the early experience with HSCT.
Beide Studien kamen zu dem Schluss, dass laufende randomisierte kontrollierte Studien erforderlich sind, um diese Ergebnisse zu bestätigen und Prädiktoren für das Ansprechen auf HSZT zu definieren.
Die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist ein wichtiges intrazelluläres Signalmolekül, das an der Regulierung der Reifung, Proliferation, des Überlebens und der Aktivierung von B-Zellen und myeloischen Zellen beteiligt ist. BTK-Inhibitoren sind eine aufstrebende Klasse von Therapeutika bei MS, die die Aktivität von BTK blockieren. Tolebrutinib ist ein hochselektiver BTK-Inhibitor, und die Ergebnisse seines klinischen Phase-3-Entwicklungsprogramms wurden auf dem Kongress vorgestellt.
In HERCULES wurden 1.131 Erwachsene mit nicht-schubförmiger sekundär-progredienter MS (SPMS) aufgenommen, die nach dem Zufallsprinzip bis zu vier Jahre lang täglich orales Tolebrutinib (60 mg) oder Placebo erhielten. 3 Das Hauptziel bestand darin, festzustellen, ob Tolebrutinib das Fortschreiten der Behinderung verzögern kann. Signifikant weniger Patienten, die Tolebrutinib erhielten, erlebten im Vergleich zu denen in der Placebogruppe eine sechsmonatige bestätigte Verschlechterung der Behinderung (CDW) (26,9 % vs. 37,2 %). Dies führte zu einem um 31 % geringeren Risiko für ein Fortschreiten der Behinderung unter Tolebrutinib (HR 0,69; 95 % KI 0,55-0,88; p = 0,0026). Eine weitere Analyse der sekundären Endpunkte zeigte, dass die bestätigte Verbesserung der Behinderung 10 % unter Tolebrutinib im Vergleich zu 5 % unter Placebo betrug (HR 1,88; 95 % KI 1,10 bis 3,21; nominal p = 0,021).
In GEMINI 1 und GEMINI 2 wurden zusammen mehr als 1.800 Menschen mit schubförmiger MS, einschließlich schubförmig remittierender MS und aktiver SPMS, aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip bis zu drei Jahre lang täglich mit Tolebrutinib oder Teriflunomid versorgt. 4 Beide Studien erreichten nicht den primären Endpunkt einer statistisch signifikanten Verbesserung der annualisierten Schubraten (ARR) im Vergleich zu Teriflunomid. Im wichtigen sekundären Endpunkt verzögerte Tolebrutinib jedoch die Zeit bis zum Einsetzen einer 6-monatigen CDW um 29 % im Vergleich zu Teriflunomid (9,9 % vs. 13,2 %, HR 0,71; 95 % CI: 0,53-0,95; nominal p = 0,023).
In beiden Studien wurde Tolebrutinib im Allgemeinen gut vertragen, obwohl ein kleiner Prozentsatz der Patienten in beiden Studien einen signifikanten Anstieg der Leberenzyme aufwies und ein einziger Patient in HERCULES eine Lebertransplantation benötigte und später an den Komplikationen dieser Transplantation starb. Diese Erhöhungen der Leberenzyme traten alle in den ersten drei Monaten der Dosierung auf.
Die Ergebnisse dieser Studien deuten darauf hin, dass Tolebrutinib auf den zugrunde liegenden, schwelenden Entzündungsprozess abzielen kann, der das Fortschreiten der Krankheit vorantreibt. Sanofi plant, in der zweiten Jahreshälfte 2025 mit der Einreichung von Anträgen für die Zulassung von Tolebrutinib zu beginnen.
T-Zell-Therapien mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) haben begonnen, ein heilendes Potenzial bei Autoimmunerkrankungen zu demonstrieren. Bei der CAR-T-Zelltherapie werden die T-Zellen eines Patienten so verändert, dass B-Zellen im Körper des Patienten erkannt und entfernt werden. 5
KYV-101 ist eine autologe vollständig humane Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie, die speziell auf CD19 abzielt, ein Protein, das auf der Oberfläche von B-Zellen exprimiert wird und an verschiedenen Arten von Autoimmunerkrankungen beteiligt ist. Die Therapie zielt darauf ab, B-Zellen direkt zu depletieren und möglicherweise krankheitsbeitragende B-Zellen zurückzusetzen. 5
KYV-101 wird derzeit bei einer Reihe von B-Zell-getriebenen Autoimmunerkrankungen untersucht. KYSA-7 ist die erste offene, randomisierte, multizentrische Phase-2-Studie mit KYV-101 bei refraktärer primärer und sekundär progredienter MS. Das Studiendesign wurde in einem Poster auf dem Kongress vorgestellt. 6
Die Erfahrung eines Fallberichts bei MS zeigt, dass fünf Patienten, die mit KYV-101 behandelt wurden und bei denen frühere Anti-CD20-Medikamente versagten, eine signifikante durchschnittliche Verringerung der oligoklonalen Banden im Zentralnervensystem zeigten, einem potenziellen Surrogat-Biomarker für ein reduziertes Fortschreiten der Krankheit. 7
Bei 41 Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die bisher mit KYV-101 behandelt wurden, wurde kein schweres Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) oder Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) beobachtet.
Während eine Heilung von MS nach wie vor schwer fassbar ist, bieten kontinuierliche Fortschritte in der Forschung und die Entwicklung neuer Behandlungen Hoffnung für Menschen, die mit dieser chronischen und oft behindernden Erkrankung leben. Obwohl keine unmittelbaren (2024/2025) neuen Therapien in Sicht sind, besteht die Hoffnung, dass einige der oben beschriebenen Therapien in der Entwicklung das Potenzial haben werden, die Patientenversorgung in naher Zukunft zu verbessern.
1. Muraro P, Kazmi M, De Matteis E, et al. Wirksamkeit und Sicherheit der autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation bei MS: die Erfahrungen in Großbritannien bei 363 Patienten, die zwischen 2002 und 2023 behandelt wurden. ECTRIMS 2024:Zusammenfassung 1702/O018
2. Signori A, Boffa G, Schiavetti I, et al. Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation vs. Alemtuzumab bei Multipler Sklerose: eine italienische multizentrische Studie. ECTRIMS 2024:Zusammenfassung 243/O019
3. Fox R, et al. Wirksamkeit und Sicherheit von Tolebrutinib im Vergleich zu Placebo bei nicht-schubförmiger sekundär progredienter Multipler Sklerose: Ergebnisse der Phase-3-Studie HERCULES. ECTRIMS 2024: Aktuelles Abstract
4. Oh J, et al. Wirksamkeit und Sicherheit von Tolebrutinib im Vergleich zu Teriflunomid bei schubförmiger Multipler Sklerose: Ergebnisse aus den Phase-3-Studien GEMINI 1 und 2. ECTRIMS 2024: Aktuelles Abstract
5. https://kyvernatx.com/patients/multiple-sclerosis/ Abgerufen im Oktober 2024
6. Dunn J, Friese M, Cree B et al. Design von KYSA-7, einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-2-Studie mit KYV-101, einer autologen vollständig humanen Anti-CD19-T-Zell-Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR), zur Behandlung von refraktärer primärer und sekundär progredienter Multipler Sklerose. ECTRIMS 2024; Poster P1594
7. Präsentation des Kyverna ECTRIMS Symposiums. September 2024. Verfügbar auf https://ir.kyvernatx.com/static-files/1a98460d-d29e-445d-8839-2c98dc72c31c Abgerufen im Oktober 2024
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