Como enfermeiros, recebemos perguntas de nossos pacientes sobre a possibilidade de futuras terapias para EM.
Nesta postagem do blog, destacamos os desenvolvimentos relacionados ao transplante de células-tronco hematopoiéticas e duas possíveis terapias futuras que foram discutidas no recente Congresso (setembro de 2024) do Comitê Europeu para o Tratamento e Pesquisa da Sociedade de Esclerose Múltipla , o maior encontro mundial de profissionais de saúde com EM.
Apesar de ainda ser experimental, a experiência com o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) está aumentando e isso foi destacado por dois estudos representativos do mundo real apresentados no congresso. 1,2
Um estudo não controlado do mundo real com 363 pacientes com EM no Reino Unido (38% com EM progressiva) constatou que, em 2 anos e 5 anos após o TCTH, 94.6% e 88.6% dos pacientes estavam em sobrevida livre de recidiva (RFS), respectivamente. 1 Além disso, a sobrevida da atividade livre (MFS) por ressonância magnética (RM) foi de 88,2% e 78,8% em 2 e 5 anos, respectivamente. Na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS), a incidência cumulativa de melhora foi de 24,6% em 2 anos e 28,6% em 5 anos. Não houve evidência de atividade da doença (NEDA) nos desfechos de sintomas, recidiva e ressonância magnética (NEDA-3) em 72% dos pacientes em 2 anos e 48,5% em 5 anos. Houve quatro mortes durante o estudo, mas todas ocorreram em um estágio inicial do programa de TCTH, quando havia experiência limitada no tratamento de citopenias e outras complicações agudas do TCTH. Os autores concluíram que o transplante de células-tronco levou a uma remissão duradoura da atividade inflamatória e à estabilidade clínica.
Um estudo do mundo real na Itália analisou 97 pacientes com EM remitente-recorrente tratados com TCTH que foram pareados com 314 pacientes tratados com alentuzumabe e comparados com a ponderação de sobreposição do escore de propensão. 2 Após um acompanhamento médio de 62 meses no grupo HSCT e 30 meses no grupo alentuzumabe, o TCTH superou a terapia medicamentosa em todas as medidas de eficácia. Quando traduzido em taxas de risco (HR), o TCTH relativo ao alentuzumabe foi associado a uma redução de 50% na probabilidade de progressão da incapacidade (HR, 0,50; p = 0,025), uma redução de 66% na probabilidade de recidiva (HR, 0,34; p<0.001), and a 62% reduction in the probability of MRI activity (HR, 0.38; p<0.001). at="" 5="" years,="" 58.3%="" the="" hsct="" group="" versus="" 22.3%="" of="" the="" alemtuzumab="" group="" maintained="" neda-3,="" representing="">Redução de 50% (HR, 0,48; p<0.001). There were two treatment-related deaths; both occurred within 30 days of HSCT and, similarly to the UK study, were confined to the early experience with HSCT.
Ambos os estudos concluíram que ensaios clínicos randomizados em andamento são necessários para confirmar esses resultados e definir preditores de resposta ao TCTH.
A tirosina quinase de Bruton (BTK) é uma importante molécula de sinalização intracelular envolvida na regulação da maturação, proliferação, sobrevivência e ativação de células B e células mieloides. Os inibidores de BTK são uma classe emergente de terapêuticas na EM que bloqueiam a atividade da BTK. O tolebrutinibe é um inibidor de BTK altamente seletivo e os resultados de seu programa de desenvolvimento clínico de fase 3 foram apresentados no congresso.
O HERCULES inscreveu 1.131 adultos com EM secundária progressiva não recidivante (EMSP) aleatoriamente designados para receber tolebrutinibe oral diário (60 mg) ou placebo por até quatro anos. 3 O objetivo principal era determinar se o tolebrutinibe poderia retardar a progressão da incapacidade. Significativamente menos pessoas em uso de tolebrutinibe experimentaram um evento de agravamento confirmado da incapacidade (CDW) de seis meses em relação às do grupo placebo (26,9% vs. 37,2%). Isso representou um risco 31% menor de progressão da incapacidade com tolebrutinibe (HR 0,69; IC 95% 0,55-0,88; p = 0,0026). Uma análise mais aprofundada dos desfechos secundários demonstrou que a melhora confirmada da incapacidade foi de 10% com tolebrutinibe em comparação com 5% com placebo (HR 1,88; IC 95% 1,10 a 3,21; p nominal = 0,021).
O GEMINI 1 e o GEMINI 2 inscreveram coletivamente mais de 1.800 pessoas com formas recidivantes de EM, incluindo EM remitente-recorrente e EMSP ativa, e as designaram aleatoriamente para receber tolebrutinibe ou teriflunomida diariamente por até três anos. 4 Ambos os estudos não atingiram o objetivo primário de melhora estatisticamente significativa nas taxas de recidiva anualizadas (ARR) em comparação com a teriflunomida. No entanto, no desfecho secundário principal, o tolebrutinibe atrasou o tempo para o início da CDW de 6 meses em 29% em comparação com a teriflunomida (9,9% vs 13,2%, HR 0,71; IC 95%: 0,53-0,95; p nominal = 0,023).
Em ambos os estudos, o tolebrutinibe foi geralmente bem tolerado, embora uma pequena porcentagem de pacientes em ambos os ensaios tenha experimentado aumentos significativos nas enzimas hepáticas, e um único paciente em HERCULES necessitou de um transplante de fígado e mais tarde morreu de complicações desse transplante. Todas essas elevações nas enzimas hepáticas ocorreram nos primeiros três meses de administração.
Os resultados desses estudos sugerem que o tolebrutinibe pode ter como alvo o processo de inflamação subjacente e latente que impulsiona a progressão da doença. A Sanofi planeja começar a enviar pedidos de aprovação do tolebrutinibe no segundo semestre de 2025.
As terapias com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) começaram a demonstrar o uso potencial curativo em doenças autoimunes. A terapia com células T CAR envolve a modificação das células T de um paciente para reconhecer e remover células B do corpo do paciente. 5
O KYV-101 é uma terapia autóloga com células T CAR anti-CD19 totalmente humana, visando especificamente o CD19, uma proteína expressa na superfície das células B, que está envolvida em vários tipos de doenças autoimunes. A terapia visa esgotar diretamente as células B, potencialmente redefinindo as células B que contribuem para a doença. 5
O KYV-101 está atualmente sendo avaliado em uma série de doenças autoimunes causadas por células B. O KYSA-7 é o primeiro estudo multicêntrico aberto, randomizado e de fase 2 do KYV-101 no tratamento da EM progressiva primária e secundária refratária e o desenho do estudo foi descrito em um pôster no congresso. 6
A experiência relatada na EM destaca que cinco pacientes tratados com KYV-101, que falharam com medicamentos anti-CD20 anteriores, mostraram uma redução média significativa nas bandas oligoclonais no sistema nervoso central, um potencial biomarcador substituto para reduzir a progressão da doença. 7
Em 41 pacientes com doenças autoimunes tratados até o momento com KYV-101, não foi observada síndrome de liberação de citocinas (SRC) grave ou síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (ICANS).
Embora a cura para a esclerose múltipla permaneça indefinida, o progresso contínuo na pesquisa e o desenvolvimento de novos tratamentos oferecem esperança para aqueles que vivem com essa condição crônica e muitas vezes incapacitante. Apesar de não haver novas terapias imediatas (2024/2025) no horizonte, há esperança de que algumas das terapias em desenvolvimento descritas acima tenham o potencial de melhorar o atendimento ao paciente em um futuro próximo.
1. Muraro P, Kazmi M, De Matteis E, et al. Eficácia e segurança do transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas no mundo real na EM: a experiência do Reino Unido em 363 pacientes tratados durante 2002-2023. ECTRIMS 2024:Resumo 1702/O018
2. Signori A, Boffa G, Schiavetti I, et al. Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas vs Alentuzumabe na Esclerose Múltipla: um estudo multicêntrico italiano. ECTRIMS 2024:Resumo 243/O019
3. Fox R, et al. Eficácia e segurança do tolebrutinibe versus placebo na esclerose múltipla progressiva secundária não recidivante: resultados do estudo HERCULES de fase 3. ECTRIMS 2024: resumo de última hora
4. Oh J, et al. Eficácia e segurança do tolebrutinibe versus teriflunomida na esclerose múltipla recidivante: resultados dos ensaios de fase 3 GEMINI 1 e 2. ECTRIMS 2024: resumo de última hora
5. https://kyvernatx.com/patients/multiple-sclerosis/ acessado em outubro de 2024
6. Dunn J, Friese M, Cree B, et al. Projeto de KYSA-7, um estudo de fase 2, aberto, randomizado e multicêntrico de KYV-101, uma terapia autóloga com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) anti-CD19 totalmente humano, no tratamento da esclerose múltipla progressiva primária e secundária refratária. ECTRIMS 2024; Cartaz P1594
7. Apresentação do Simpósio Kyverna ECTRIMS. Setembro de 2024. Disponível em https://ir.kyvernatx.com/static-files/1a98460d-d29e-445d-8839-2c98dc72c31c acessado em outubro de 2024
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